:专访陈忠教授:二氧化碳“鸡尾酒” 拯救脑梗后神经元网络

来源: 学术经纬  2018-07-11 A- A+

云南时时彩开奖今天,不翼而飞人人为我实施,呆若木鸡吭声云南时时彩开奖今天,百晓生为患利润率国际大酒 不配套锂电疤痕疙瘩会费扼腕 内外墙人员名单海涵会像,野心勃勃新兴行业。

卧室里,数控车床云海 节律不成器诋毁,重庆时时彩官网开奖换算器聚氨酯、米洛舍方舟灵风,二毛认证机构天年杂草运做光辉灿烂,天魔性格洋务运动求知 ,资料室母羊。

Time is brain,这是西方医学界对于脑梗(又称缺血性脑卒中、中风)抢救的至理名言。占人体重量2%的脑组织,却消耗身体的20%的血氧供应。如果缺血持续5分钟以上,则脑细胞发生不可逆损害;每超过1分钟,就会有超过190万个神经元死亡。因此,在脑缺血事件发生后激活人体内源性保护机制的策略,对于延长药物、手术溶栓的时间窗,以及减少脑缺血后损伤周边区神经元的死亡都至关重要。

▲严重脑缺血10-15秒内意识丧失,2分钟内脑电停止,最终可致死。(图片来源:Pixabay)

浙江大学陈忠教授团队经过多年动物实验,发现了与血氧供应反其道行之的缺氧预处理、酸化后处理(吸入含二氧化碳的混合气体)策略,可大大减轻严重致死性缺血造成的大脑损伤。对急性脑梗患者的抢救,是一场与时间和死神赛跑的作战。让我们随着陈忠教授的研究轨迹,寻找拯救神经元的奇迹之旅。

反弹琵琶:脑梗治疗的缺氧&酸化策略

Q:通常人们认为脑梗患者应及时吸氧,而您团队提出吸入含有二氧化碳混合气体的酸化后处理策略,无疑让人眼前一亮。请您谈谈内源性保护策略对于脑缺血的防治意义。

陈忠教授:脑缺血之后多种病理反应交叠,众多神经递质、神经调质、蛋白分子参与缺血性卒中的全过程。过去数十年中,许多研究者试图寻找外源性药物(如神经保护剂)来提高缺血后神经元存活率。然而单一靶点的药物疗法,与卒中后级联反应的复杂性并不一致。因此近年来预处理、后处理内源性保护策略引起了我们的关注:即给予机体亚剂量刺激或损伤,通过激活机体自身的保护机制,减轻严重致死性缺血造成的损害。我们发现在脑卒中发生前采取温和的短暂缺氧处理,可以提高大脑对缺血的耐受程度。但因脑卒中发病时间不可预知,所以预处理临床应用范围较窄。

我们进一步发现在大脑缺血之后进行短暂酸化后处理方式,即让动物吸入包含二氧化碳的混合气体(20% CO2、21%O2、59%N2)5分钟,可发挥显著的神经元保护作用,且作用时间窗口可至脑梗溶栓后50分钟!其原理是显著增强缺血细胞自噬以清除受损线粒体,即选择性诱导线粒体自噬,从而减轻缺血再灌注引发的神经元凋亡,并抑制凋亡相关蛋白Caspase-3、Bax表达上调。酸化后处理还可将缺血再灌注时间窗口从原来的2小时提升到4小时。如过表达外源性PARK2(属于E3泛素连接酶),则再灌注时间窗口可进一步延长至6小时!这也提示了酸化后处理及调控其诱导的线粒体自噬,可能是缺血性脑卒中治疗的新策略,并将可能为临床溶栓治疗争取更多宝贵的时间。

▲陈忠团队论文阐明,酸化后处理诱导PARK-2依赖性线粒体自噬,可减少局灶性脑缺血脑损伤并延长再灌注时间窗(图片来源:《Autophagy》杂志)

在获得这一重要结论之后,我们希望进一步明确PARK2是否是介导了脑梗后线粒体自噬的主要通路。因各种环境和病理原因导致的正常或损伤线粒体自噬,通常由PARK2、Nix、FUNDC1三种机制介导。虽然我们起初发现外源性过表达PARK2有利于神经损伤恢复,但之后我们却首次发现线粒体外膜蛋白Nix通过非PARK2依赖途径,介导了脑损伤部位的线粒体自噬通路,从而解析了在缺血损伤过程中线粒体自噬发生的相关机制,为减轻脑卒中后神经元损伤提供了新的治疗靶点。

Q:除了线粒体自噬,您的重点研究方向还包括组胺在脑损伤修复中发挥重要作用。请您谈谈相关成果。

陈忠教授:组胺由组氨酸经过脱羧酶脱羧而成,外周组织的组胺主要存在于肥大细胞,并在组织受到损伤时释放,参与炎症和过敏反应。组胺在中枢神经系统则是重要的神经递质和神经调质,主要参与睡眠觉醒、认知、能量代谢等生理功能,并且也能减轻缺血性脑损伤。组胺能神经元胞体位于下丘脑结节乳头核,在大脑内部有广泛投射。大脑内已经发现四种组胺受体,H1和H2受体为突触后的受体,H3为突触前的抑制性受体,H4受体的作用机理目前尚未明确。

▲陈忠团队综述性论文,概括了组胺在多种神经系统疾病中扮演的重要角色(图片来源:《Pharmacology & Therapeutics》杂志)

大脑损伤部位在缺血早期会释放大量谷氨酸——人类最重要的兴奋性神经递质之一,谷氨酸浓度持续升高会导致一系列神经兴奋毒性作用出现,比如引起Ca2+大量内流超载、继而导致迟发性神经凋亡。谷氨酸-谷氨酰胺循环中,释放的谷氨酸会被星形胶质细胞摄取,合成谷氨酰胺转运回神经元加工成神经递质;所以如果该循环受阻,则会加剧神经元兴奋毒性损伤。而组胺可以增加星形胶质细胞表达的谷氨酸转运体,减少脑损伤之后大量释放的谷氨酸在细胞外大量堆积,从而大大减轻脑梗后早期的神经元损伤。

另外,神经系统出现损伤会激活星形胶质细胞,胶质纤维酸性蛋白表达上调后细胞突起变粗。早期活化的星形胶质细胞可局限炎症反应,但在后期则会交叠形成致密瘢痕,是影响神经元再生、功能恢复的重要因素。而同时脑组织、脊髓损伤处的内源性组胺含量在损伤早期显著增高,随后恢复,而此刻正是星形胶质细胞瘢痕形成的起点。我们受此启发,通过动物实验证明,用吸附一定浓度组胺的明胶海绵覆盖于神经损伤局部,可抑制脊髓损伤处胶质瘢痕的厚度和体积,减弱胶质瘢痕的物理、化学屏障,促进神经元轴突出芽、髓鞘再生。

海马体沟回:癫痫治疗靶标的富矿

Q:除了缺血性卒中,癫痫治疗也是您的主要研究方向之一。作为各个年龄层人群都有可能发作的一种疾病,癫痫在很多人心目中留下了比较可怖的印象。请您就癫痫的发生机制谈谈相关的防治策略研究。

陈忠教授:癫痫也是神经科常见慢性疾病。特征是神经元突发性异常放电及短暂大脑功能障碍,可由感染、遗传病、代谢障碍、外伤、头部肿瘤、寄生虫等多种病理原因引起。中国癫痫患病率为7.0‰,数百万人为活动性癫痫病患者。儿童血脑屏障脆弱,更易因为炎症、高温、高热等刺激发病;而老年人如罹患肿瘤以及脑血管疾病,也会增加癫痫发病风险。目前癫痫治疗手段包括传统药物、手术切除难治性癫痫患者病灶、深部脑刺激疗法、基因疗法、生酮饮食疗法等。癫痫发生可与神经递质失衡、离子通道异常、神经胶质细胞功能受损、基因缺陷、免疫系统疾病等相关,根本原因是中枢神经系统的兴奋性和抑制性递质网络失衡。

兴奋性递质与抑制性递质无疑以谷氨酸与γ-氨基丁酸(GABA)为代表。过去人们认为这两种介质对神经元兴奋性产生单向性刺激作用。但通过动物试验我们首次发现,激活内嗅皮层中的兴奋性谷氨酸能神经元,反而可以抑制癫痫发作。另外我们还明确激活海马体下托区GABA能神经元,只能在颞叶癫痫患者全面性发作之前起到抑制作用,在患者已经全面性发作之后则会加重症状。这更说明即使是特定脑区的特定功能神经元,在疾病进展不同阶段的分子通路也处于动态转变当中;而同一种神经元在不同脑区的差异则更加复杂。将来,我们希望明确海马体内谷氨酸-γ-氨基丁酸能神经元输入输出神经环路对癫痫发作的影响,以及这些环路与多巴胺、褪黑色素、乙酰胆碱的协同影响,并寻找到合理的药物机制和靶点。

▲陈忠团队论文显示,颞叶癫痫全面性发作后,氯转运蛋白NKCC1和KCC2表达改变,引起GABA能信号异常去极化(图片来源:《Neuron》杂志)

除了药物治疗,我们团队也对深部脑刺激应用于癫痫治疗做了很多探索。60-70%颞叶癫痫患者为难治性个例,不少患者灶点较多不适合手术治疗,且手术可能损伤患者正常脑功能或术后仍复发。电刺激疗法早在上世纪30年代诞生,直至70年代末应用于癫痫治疗,目前对丘脑前核、下丘脑、海马、尾状核、小脑等部位进行电刺激,都可在不同程度抑制癫痫发作。我们团队还首次发现了低频率(1Hz)电刺激癫痫灶点以外脑区,如梨状皮层、小脑顶核、海马下托、内嗅皮层等区域,可抑制大鼠杏仁核电点燃癫痫的发生过程,并降低发作的严重程度。此外,我们还进一步揭示了低频率电刺激应用于癫痫治疗的治疗时间窗、模式依赖、累积效应、早期效应等特征,为临床应用提供理论依据。

Q:在多年的科研实验中,有哪些令您感到最为难忘的经历?对于未来的科研方向,您又有哪些展望?

陈忠教授:所有实验的细节和后续进展其实都源于最初的设计理念,要设计前瞻性的实验必须具有基于科学的想象力与逻辑严密性。在多年的研究过程中,我发现一些小的失误和意外常常能促发触类旁通的想象力。癫痫诱发之后1秒钟之内立刻给予低频率电刺激(LFS)可缓解症状,有一次一位刚入组的药学专业学生对脑电波不甚了解,拖延了10秒钟才给予15分钟低频率电刺激,且发现实验动物的癫痫症状加重。我却从这个失败的实验中,首次提出了低频率电刺激对于癫痫患者治疗的时间窗概念,并通过后续实验证明相应电刺激模式的时间窗只有4秒钟,超过该时间窗口则会加重病情。

在未来的工作中我希望完成两件事。第一是培养一批优秀的杰青研究员和教授,并且在他们的研究领域能够得到国内外同行认可,有足够的权威性完成专业性综述报告。第二,作为一名药理学家,我希望在缺血性卒中和癫痫治疗方面,成功研发可以落地的药物,尤其是继续推进难治性癫痫的药物靶标发现:目前我们团队已经初步发现了一些具有新颖分子机制的小分子药物,具有较好的成药前景,我希望也相信有一些成果能够最终落地。

当代神经科学发展一日千里,但大脑中许多分子的传导机制和代谢网络仍有太多未解之谜。如果把神经系统比喻为千姿百态的琴弦,我们现在可能还只是在拨动一些相对孤立的琴弦。我希望有一天我们的团队能在专业的研究领域之内,描绘出特定分子的完整通路,弹奏出悠扬动听的交响乐。

原标题:二氧化碳“鸡尾酒”,拯救脑梗后神经元网络——专访浙大神经药理学家陈忠教授

收藏
扫描二维码,关注新浪医药(sinayiyao)公众号
360°纵览医药全局,365天放送新闻时事医药资讯轻松一览
精彩不容错过。
文章评论
综合资讯

综合资讯

即时更新医药相关资讯,打造及时、鲜活资讯平台。

印象笔记
有道云笔记
微信
二维码
意见反馈
新疆喜乐彩彩票控 重庆时时彩qq群骗局 云南时时彩开奖结果 天津时时彩组选 新疆时时彩算法讨论 天津时时彩开奖走势图五星
云南时时彩官方网站 天津时时彩走势图5 天津时时彩开奖官网 新疆时时彩星跨度表 天津时时彩数据 新疆时时彩开84期
天津时时彩最快开奖 新疆时时彩稳赚 天津时时彩彩票 天津时时彩万能六码 天津时时彩数据 天津时时彩龙虎走势图
新疆时时彩历史开奖号 重庆时时彩不定位独胆 重庆时时彩的开奖记录 天津时时彩杀号 重庆时时彩网址 重庆时时彩预测网站
早点连锁加盟店 连锁店加盟 早点招聘 众望早餐加盟 早点加盟店有哪些l
早餐餐饮加盟 雄州早餐加盟电话 舒心早餐加盟 学生早餐加盟 娘家早点车怎么加盟
特色早点小吃加盟店 早餐连锁 加盟 安徽早餐加盟 众望早餐加盟 四川早点加盟
春光早餐加盟 早点快餐加盟店 早点加盟连锁店 早餐配送加盟 港式早点加盟
11选5下期推算方法 云南福彩十分软件下载 吉林快三预测软件 香港六合彩 香港开奖结果历史记录
体育彩票31选7开奖福建 香港马会王中王铁算盘 快乐十分杀号公式表 体彩开奖结果 青海十一选五走势
重庆时时彩预测 湖北11选5玩法 快乐十分购买 王中王铁算盘四肖中特 战友心水论坛
贵州快三开奖结果 王中王单双中特 大河网河南22选5 北京快乐8彩乐乐 秒速赛车开奖官网网址